‘Complexe systemen vragen om wetenschappelijke bescheidenheid’

Sommige prematuur geboren baby’s hebben een tekort aan bloedplaatjes. Om bloedingen te voorkomen kunnen ze transfusies met bloedplaatjes krijgen. De gedachte is logisch: als je te weinig bloedplaatjes hebt, dan geef je er toch gewoon een paar bij? Maar tegen alle verwachtingen in ontdekte Suzanne Fustolo-Gunnink dat juist een voorzichtiger beleid – minder bloedplaatjes toedienen – leidt tot betere uitkomsten. Een voorbeeld van de complexiteit van medische vraagstukken. Haar missie? De complexiteit en daarmee onzekerheid in medisch wetenschappelijk onderzoek inzichtelijk maken.

Hoe ben je bij ‘complexiteit’ terechtgekomen?

‘Eigenlijk komt dat vooral doordat wij bij onze RCT een resultaat vonden dat we niet hadden verwacht: kinderen die laagdrempeliger bloedplaatjestransfusies kregen, kregen vaker een ernstige bloeding of overleden. Terwijl het juist bloedingen moet voorkomen. Hoe kan dat nou? Daar bedenk je dan verschillende verklaringen voor: de plaatjes zijn heel anders dan die van volwassen donoren of het komt door het hoge volume wat we toedienen aan zulke kleine baby’s. Er komen factoren boven tafel waar je je niet bewust van was totdat je ze in een onverwachte bevinding tegenkomt. En dat soort factoren kan in vrijwel elk onderzoek verstopt zitten.’

Hoe ging je daarna verder?

‘Ik vond het jammer dat we niet al voordat de RCT begon hierbij hebben stilgestaan. Je zou je van tevoren al kunnen afvragen: hoe zou deze interventie tot onverwachte of ongewenste uitkomsten kunnen leiden? Via welke biologische route? Misschien zie je dan sneller mogelijkheden om daarmee rekening te houden in je studieopzet of om bepaalde uitkomsten gerichter te monitoren. Omdat ik meer wilde leren over complexiteit in medisch onderzoek ben ik een fellowship bij het Institute for Advanced Study (IAS) van de Universiteit van Amsterdam gaan doen.’

Wat wordt verstaan onder complexiteit in medisch onderzoek?

‘We maken onderscheid tussen een complex systeem en een gecompliceerd systeem. Een gecompliceerd systeem is bijvoorbeeld een auto. Die bestaat uit veel verschillende onderdelen, die allemaal op verschillende manieren met elkaar samenhangen. Maar je hebt wel een redelijk afgekaderd systeem, met vrij heldere oorzaak-gevolgrelaties. Door te kijken naar die individuele relaties, kun je begrijpen hoe het hele systeem werkt. Je weet dan wat er gebeurt als je aan dit schroefje draait, of op deze knop drukt.

Bij een complex systeem is die voorspelbaarheid er veel minder. Naar individuele associaties kijken is dan niet toereikend om te begrijpen hoe het systeem als geheel werkt. Dat heeft met verschillende kenmerken van een complex systeem te maken (zie de tabel met kenmerken). Hoeveel data je ook hebt, bij een complex systeem blijft er altijd een bepaalde mate van onvoorspelbaarheid. Doordat het systeem adaptief en dynamisch is, loop je altijd een stap achter.

Hoe weet je dan of iets een complex systeem is?

‘Dat kun je niet meten, maar je doet een aanname over het systeem dat je onderzoekt. Als je met je auto naar de garage gaat, is je aanname dat dit een begrijpelijk systeem is. Je verwacht dat je automonteur snapt wat er mis is en het oplost, waarna je weer 100 km/h kan rijden op de snelweg. Terwijl als er een orkaan komt – mijn schoonvader woont in Florida dus hij heeft daarmee te maken – dan wordt er ingeschat waar die ongeveer gaat landen, wie er moet evacueren en wie niet. Maar als je net een kilometer buiten die evacuatiezone zit, denk je niet: oh wat zal ik lekker slapen vannacht, ik let nergens meer op. Dat snapt iedereen. Dus wij doen allerlei aannames over de systemen waar we onderzoek naar doen. En soms nemen we aan dat het een soort auto is, en soms nemen we aan dat het een soort orkaan is.’

Bestaan er ziekten die alleen ‘gecompliceerd’ zijn?

‘Ik denk dat als je dat aan een biologe vraagt, het antwoord nee is. Eén enkele cel is eigenlijk al een voorbeeld van een complex systeem. Je zou je dan kunnen afvragen wat er nog te onderzoeken valt – dat is wel een beetje deprimerend. Maar het is natuurlijk niet zo dat je niks kunt weten van een complex systeem, het is alleen zo dat het snel ingewikkelder wordt. En dat je jezelf altijd moet afvragen: wat zie ik nog over het hoofd? Wat kan er nog meer van buitenaf invloed hebben op dit systeem? Waar hangt het nog meer mee samen? Maar dat hoef je niet helemaal uit te zoeken voor elke vraag. Het hangt ook van je onderzoeksvraag af.’

Kun je daar een voorbeeld van geven?

‘Als je onderzoeksvraag is: zijn zomers gemiddeld warmer dan winters? Dan hoef je niet hele complexe onderzoeksmethoden toe te passen. Dan kun je gewoon de gemiddelde temperatuur van de zomers en van de winters vergelijken, en heb je het antwoord. Terwijl “het weer” wel een voorbeeld is van een complex systeem. Als je onderzoeksvraag is: wat is de temperatuur in Almere morgen om 14.32 uur? Dan moet je ineens met allerlei complexiteit rekening houden.’

Hoe vertaal je jouw kennis over complexiteitsdenken naar je eigen onderzoek?

‘Ik denk nu anders na over de manier waarop we vervolgonderzoek vorm moeten geven. We kunnen wel 10 verschillende RCT’s doen: we weten niets over het volume, we weten niets over de timing van de transfusie, we weten niet hoe snel je die eigenlijk moet toedienen… Dat zou minstens 10 jaar duren van begin tot eind, en miljoenen euro’s kosten. En ik vraag me nu af: is dit wel de juiste weg bij een probleem dat overduidelijk zo complex en ingewikkeld is, en waar zoveel factoren met elkaar samenhangen?’

Dus we moeten geen RCT’s meer doen?

‘Ik zeg zeker niet dat RCT’s niet nuttig kunnen zijn. Want het mooie van randomiseren is dat je, binnen een complex systeem waarin van alles tegelijkertijd gebeurt, toch een soort indicatie krijgt: gebeurt er echt iets als ik een behandeling geef. Wat je in een trial ziet, kan dus goed kloppen voor die populatie op dat moment, maar het probleem is de generaliseerbaarheid naar een andere setting. We zijn namelijk geneigd om te denken: als het ergens werkt, en we hebben ongeveer dezelfde patiëntenpopulatie, dan zal het hier ook wel werken. Dat is best een grote aanname. En bovendien beantwoord je met een RCT – als je geluk hebt – maar één van die vele vragen die waarschijnlijk spelen binnen dat complexe systeem.’

Hoe zou onderzoek naar complexe systemen er wél uit moeten zien?

‘De strategie is om in te zetten op meerdere typen/soorten studies. Juist omdat het complexe systeem al die verschillende kenmerken heeft: het is dynamisch, niet lineair en adaptief. Dat kun je niet vangen in één type onderzoek. Dus je wilt vanuit verschillende perspectieven verschillende soorten onderzoeken doen die puzzelstukjes samenbrengen, waardoor je beter begrijpt hoe het zou kunnen werken. Daarom combineer ik nu bijvoorbeeld laboratoriumonderzoek, zoals proteomics, met kwalitatief onderzoek, want de menselijke factor is cruciaal.’

Moeten we dus nog meer onderzoek gaan doen?

‘Niet per se. Als je rekening houdt met complexiteit, vermoed ik dat je uiteindelijk efficiënter onderzoek doet, omdat je sneller meer inzicht krijg in het wetenschappelijk onderzoek. Complexiteitsdenken vereist ‘slow science’, en moedigt aan om de tijd te nemen om de vragen te beantwoorden die er echt toe doen. Daarmee voorkom je research waste. Het is inefficiënt om complexe vragen met eenvoudige methoden te proberen te beantwoorden, dat kan leiden tot foutieve conclusies.’

Hoe kun je omgaan met de complexiteit van een systeem zonder te simplificeren of te verdwalen?

‘Je kunt de fout maken een complex probleem té simpel voor te stellen, alsof er één duidelijke oorzaak is. Maar het andere uiterste – alles willen meenemen omdat alles met alles samenhangt – maakt het juist onmogelijk om nog overzicht te houden. De uitdaging ligt dus in het vinden van een werkbare middenweg. Er is geen perfecte manier om een complex systeem te onderzoeken, maar het helpt je bewust te zijn van de complexiteit en die ook expliciet te benoemen. Zo kun je er methodologisch rekening mee houden én accepteren dat er grenzen zijn aan wat je kunt weten. Door die grenzen onder woorden te brengen, kun je ook duidelijker maken wat dat betekent voor je onderzoek en de conclusies die je daaruit trekt.’

Kun je daar een voorbeeld van geven?

‘De gedachte is vaak dat we, als we maar meer data hebben, aan de ‘voorkant’ van het systeem kunnen voorspellen wie bijvoorbeeld een bloeding zal krijgen. Maar stel dat je uitgaat van de gedachte dat je dat gewoon niet kunt weten, omdat het systeem te complex is? Dan kun je met die aanname meer aan de achterkant van het systeem werken, en daarmee bedoel ik dat je meer gaat nadenken: hoe kunnen we sneller herkennen of iemand bloedt? Hoe kunnen we dat beter monitoren? Of hoe kunnen we dan eventuele interventies ontwikkelen? Dus eigenlijk kijken naar een veel breder perspectief.’

Doen artsen dat dan te weinig?

‘Juist niet. Als ik met artsen praat herkennen zij vrijwel meteen dat veel patiëntenzorg complex is. Bij de ene patiënt houd je je wel aan de richtlijn en bij de andere niet, omdat andere factoren een rol spelen: bijwerkingen, risicofactoren of therapietrouw. Het leven is nou eenmaal niet maakbaar. Artsen maken daarbij gebruik van hun expertise: patroonherkenning op basis van kennis en ervaring. Dus (on)bewust houden ze allang rekening met het complexe systeem. Maar de medische wetenschap heeft ook iets binairs: ga ik een behandeling geven ja of nee, ga ik mijn hypothese verwerpen ja of nee – wat je ook terugziet in richtlijnen. En het kan oncomfortabel zijn om de hele dag over complexiteit na te denken.’

Wat bedoel je met oncomfortabel?

‘Om na te denken over complexiteit heb je “negatieve capaciteit” nodig: je moet de drang om tot een conclusie te komen kunnen weerstaan. Complexiteitsdenken vraagt van ons om in het ongemakkelijke van de onzekerheid te blijven. Dat is misschien wel een van de moeilijkste dingen aan het artsenvak: omgaan met onzekerheid.’

Waarom maakt dat artsen oncomfortabel?

‘Ik wil niet op de stoel van de arts gaan zitten, en ik heb ontzettend veel respect voor hoe bijvoorbeeld de neonatologen beslissingen moeten nemen, samen met ouders, ondanks heel veel onzekerheid. Maar het is natuurlijk menseigen om graag duidelijkheid te hebben over wat je moet doen. Het is heel fijn als de wetenschap helder zegt: ‘Je moet prematuren altijd een transfusie geven als het bloedplaatjesgehalte onder de 25x109/L is.’ Het wordt oncomfortabel als je zegt: dat weet ik gewoon niet.’

Hoe kan complexiteitsdenken dat oplossen?

‘Oplossen is een groot woord. Maar complexiteitsdenken verenigt een ogenschijnlijke tegenstelling: aan de ene kant stimuleert het ons om kritisch te zijn op onze onderzoeksmethoden en die te verbeteren. Aan de andere kant drukt het ons met de neus op de feiten over alles wat we niét weten, en stimuleert het zo wetenschappelijke bescheidenheid. Die combinatie helpt mij en is denk ik ook meer nodig binnen geneeskundig onderzoek. In de managementwereld bestaat een concept dat ‘emergent practice’ wordt genoemd. Ik ben aan het onderzoeken of we dat concept kunnen integreren in richtlijnen. Emergent practice is wel gebaseerd op data, maar wordt vooral gevormd door context en interactie binnen het systeem. Daardoor kun je het verloop niet volledig voorspellen. Denk bijvoorbeeld aan militaire teams die opereren in risicovolle en onzekere situaties. Zij krijgen duidelijke doelen mee, maar niet tot in detail uitgewerkte instructies. Het idee is dat beslissingen zoveel mogelijk gedelegeerd en gedecentraliseerd worden, zodat teams zich optimaal kunnen aanpassen aan de lokale omstandigheden. Die werkwijze biedt ook artsen de ruimte om zorg te personaliseren en te kiezen voor “minder doen” – ondanks onzekerheid en beperkt bewijs. Veel niet-medische disciplines die complexe problemen aanpakken zijn overgestapt van best practice naar emergent practice. Best practice is gebaseerd op data en daarbij geldt: richtlijnen zijn regels. De Raad voor Volksgezondheid & Samenleving pleit in het rapport Zonder context geen bewijs voor een aanpak die sterk overeenkomt met emergent practice. Ik denk dat we – als we alles te veel oplossen door het te versimpelen – soms risico’s lopen.’

Wat voor risico’s lopen we dan?

‘Overbehandeling. Wat mij frustreerde is dat we in het geval van de bloedplaatjestransfusies alleen een RCT hebben gedaan, en dat richtlijnen de resultaten daarvan vervolgens vereenvoudigen tot één transfusiedrempel voor alle prematuren. Mijn onderzoek laat zien dat de meeste clinici deze richtlijnen volgen, wat ik heel goed begrijp maar ook buitengewoon frustrerend vind. Want of je überhaupt een transfusie moet geven of beter een andere transfusiedrempel kunt hanteren, is nooit aangetoond. Er is een discrepantie tussen de bekende complexe effecten van bloedplaatjestransfusies bij prematuren en de vereenvoudigde richtlijn. Een beter begrip van complexiteit zou overbehandeling kunnen terugdringen en kunnen bijdragen aan meer proportioneel en passend gebruik van interventies binnen de patiëntenzorg.’

CV Suzanne Fustolo-Gunnink

2004 – 2012: Geneeskunde, Rijksuniversiteit Groningen

2012 – 2013: Arts-assistent kindergeneeskunde, Medisch Spectrum Twente, Enschede

2013 – 2020: PhD Proefschrift: ‘Not all that glitters is gold – platelet transfusions for preterm infants.’ Universiteit van Amsterdam.

2017 – 2018: Opleiding Epidemioloog B, Leids Universitair Medisch Centrum

2024: Policy fellow bij het Institute for Advanced Study van de Universiteit van Amsterdam

2020 – heden: Wetenschappelijk onderzoeker Sanquin Bloedvoorziening